推荐文章
热门文章
IL-11临床应用研究进展
2.4其它效应 IL-11还有许多非造血活性，如在体内和体外实验均发现，IL-11可刺激急性期反应物质的产生，抑制脂肪形成，引起发热以及调节细胞外基质（ECM）的代谢。上述作用可能对结缔组织具有保护作用，并可能涉及肝纤维化和肝研究硬化的病理过程。在数个体外细胞培养系统中，发现IL-11可降低炎症性细胞因子的表达，尤其是单核/巨噬细胞TNF-α的释放。
3 临床前研究
3.1 同基因骨髓移植模型[10] 骨髓移植（Bone marrow transplant,BMT）小鼠应用IL-11后，可加速移植小鼠巨核细胞的生成和髓系细胞的生成。巨核系和髓系的增加，可显著降低致死性的铜绿假单胞菌的外源性感染，降低鼠尾的出血时间。联合应用IL-11和SCF后，BMT鼠各系列细胞减少的时间明显缩短。最近的研究显著，通过逆转灵病毒载体鼠IL-11异位表达，加速了第二次或第三次BMT鼠血小板和白细胞的恢复，这一研究说明体内IL-11的表达可使原始造血干细胞持续增加。
3.2 致死量照射后，未行BMT模型[11] 与BMT模型相比，本模型中IL-11治疗对受致死剂量照射（600cGy）的小鼠造血祖细胞几乎无作用。小鼠200cGy照射后，应用IL-11治疗，发现可恢复胸腺和脾脏细胞数，并可恢复T细胞和B细胞对有丝分裂原的反应。狗经亚致死量的照射后（200cGy），用IL-11治疗可使血小板呈中-快速恢复。部分狗发生肺炎，病因不明。
3.3 经疗模型[12] 化疗常造成血细胞减少、免疫抑制GI粘膜损伤。在临床前的化疗模型研究中，发现不同类型的化疗后IL-11治疗可显著降低化疗相关疾病的发生率和死亡率，这与造血功能和免疫反应加速恢复有关。用IL-11和SCF预先治疗后，给动物反复大剂量应用5-Fu造成的死亡率明显减少，但BM细胞输注并不能降低动物的死亡率，提示在此模型中，IL-11和SCF的预先应用可保护组织，但并不可消除化疗对造血系统的副作用。在仓鼠口腔粘膜炎的模型中，IL-11降低了口腔粘膜炎的发生率、严重性以及持续时间，并呈剂量依赖性，而骨髓细胞的改变不明显，提示IL-11对粘膜炎的保持机制至少部位是由于其对上皮或结缔组织的作用所致。
3.4 联合化、放疗模型[9，13] 应用IL-11可明显降低联合化、放疗（5-Fu和亚致死量放疗）小鼠由内源性肠道病原体引起的脓毒血症，并可降低其死亡率。此外，IL-11还与此模型中小鼠生存率增加、隐窝细胞增殖增加及绒毛/隐窝细胞的凋亡减少有关。IL-11对GI隐窝细胞增殖的体外和体内研究差异，可能是由于IL-11对损伤和未损伤细胞群的不同效应所致。在损伤以前（由体外细胞系观察），IL-11抑制细胞增殖，在损伤以后（由在体肠细胞损伤模型观察到），IL-11可以刺激细胞增殖。小鼠用IL-11处理后，再给予放疗，结果见肠隐窝干细胞的生存期明显延长。另外，最近的研究还发现用IL-11预先处理，可显著降低小鼠缺血再灌注引起的小肠损伤。因此，IL-11对联合化、放疗引起的肠粘膜损伤的保护作用，在临床肿瘤患者化疗和BMT中可能具有广阔的应用前景。
3.5 其它GI模型[14] 表达人HLA-B27和β2-MG的转基因动物由化学损伤或慢性炎症性肠炎引起的急性结肠炎在应用了IL-11以后均出现好转。小鼠缺血性肠坏死、烧伤模型以及大鼠短肠（short-bowel）模型中，IL-11可促进肠粘膜的增殖，并可使生存率明显增加。此外，IL-11还可增加周围血淋巴细胞数目，防止肠缺血和机体烧伤模型中肠道细菌的侵入和扩散。
3.6 脓毒血症模型[15] 用IL-11预处理鼠中毒性休克综合症模型中的小鼠和实验性新生大鼠时，运动因患B组链球菌性脓毒血症而导致死亡率明显降低。内源性IL-11可能在新生动物细菌性脓毒血症及其相关的血小板减少的病理生理反应中发挥作用。在兔内毒素血症模型中，给予IL-11治疗可预防低血压并降低LPS引起的GI粘膜损伤。IL-11在鼠和兔内毒素血症模型中的抗炎作用，可能是通过其对激活巨噬细胞，从而抑制炎性介质原的产生。
4 人类研究及其临床试验
在最初的Ⅰ期临床应用中，进展期乳腺癌患者在接受高剂量化疗之前或每次联合化疗（共4个疗程）之后，给予高剂量IL-11（最高达100μg/kg/d），可促进血小板计数增加，两者呈剂量-依赖性关系[16]。患者在接受rhIL-11剂量大于250μg/kg/d时，第一、二疗程化疗后，血小板减少明显减轻，此可能与IL-11刺激后引起的血小板产生增加和巨核细胞成熟有关。此时可见骨髓巨核细胞集落形成（CFU-MK）增加。另外，亦可能与巨核细胞数增加及高倍体的巨核细胞形成有关。与临床前的动物试验相比，IL-11对化疗引起的白细胞减少或中性粒细胞减少无明显疗效。然而，IL-11治疗后，BM细胞数增加，未成熟的红系及髓系前体细胞数及循环数增加。
在数个Ⅰ/Ⅱ期临床试验中，IL-11的应用剂量高达500μg/kg/d时，患者仍能较好地耐受。在多种肿瘤损伤性治疗后，IL-11可加速造血恢复，因而显示出诱人的应用前景。给予乳腺癌患者高剂量CTX，BCNU，噻替巴（thiotea）治疗后，再对其进行自体骨髓移植，并联合应用IL-11和G-CSF，可有效地加速周围血中性粒细胞和血小板的恢复。在儿童实体瘤或淋巴瘤的Ⅰ/Ⅱ期临床实验中，ICE（异环磷酰胺、碳铂和鬼臼乙叉甙）联合化疗后，再应用IL-11（500μg/kg/d）和G-CSF（100μg/kg/d），并与单独应用G-CSF相比，需要输注血小板的次数减少，中性粒细胞的恢复时间和血小板的恢复时间均缩短[17]。
在一组针对IL-11的多中心、随机、对照的Ⅱ期临床试验中[18]，93例肿瘤患者在以前的化疗周期中，至少接受过1次血小板输注。给予上述患者另一疗程的相同药物、相同剂量的化疗，并随机接受IL-11（25或50μg/kg/d）或安慰剂。结果表达rhIL-11治疗组中需要血小板输注者较安慰组明显减少。
人类应用IL-11后，主要副作用为恶性、纳差、头痛、关节肿胀，但大多数患者可以耐受。随着对其生理和病理功能的认识，其在造血恢复、GI粘膜损伤修复及Crohn氏病等治疗中的应用将越来越广泛[19]。
参考文献
01 Neben S,Donaldson D,Sieff C et al.Exp Hematol,1994;22:353
02 Weich NS,Warg A,Fitzgerald M et al.Blood,1997;90:3893
03 Sotiropoulos D,Adamson JW.Exp Hematol,1996;24:1069
04 Lyman SD,Jacobsen SEW.Blood,1998;91:1101
05 Du XX,Neben T,Goldman S et al.Blood,1993;81:27