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抗真菌药物影响生殖细胞发育机理的研究
* P＜0.5,vs 0
2．3 酮康唑对小鼠卵母细胞减数分裂恢复的作用
酮康唑(10-7～10-3 mmol/L)剂量依赖性地抑制由FSH(50 IU/L)诱导的卵 母细胞减数分裂恢复的作用(P＜0.05，图3A)，10-5 mmol/L的酮康唑抑制作用达 到最大。但将卵母细胞培养在不加HX的培养基中培养时(自发成熟培养)，酮康唑(10-7 ～10-3 mmo/L)并不影响卵母细胞的自发成熟(P＞0.05，图3B)。
Fig.3 Effect of ketoconazole on FSH-i nduce(A) or spontancous(B)
oocyte maturation,GVBD%(GVBD/total number of oocyte)(±s,n=4)
* P＜0.05,vs 0,10-5,10-4,10-3;#P＜0.05,vs 10-6
3 讨论
酮康唑等抗真菌药物对生殖的影响很大，但由于其症状常表现在用药的初期，往往被随后 的肝肾损伤而致死亡的症状所掩盖，不被人们重视，缺乏必要的研究。关于它们影响生殖的 机理，多根据它们导致血中睾酮、皮质醇等类固醇浓度降低等症状，推测可能通过抑制胆固 醇的合成或转化，来影响类固醇激素的合成［1,7］。但对具体的影响途径及配子产 生的直接影响，没能进一步研究。Xia和Byskov等关于促性腺激素在排卵前诱导MAS积聚，进 而诱导卵母细胞成熟的研究结果［2～7］，为抗真菌药物影响生育的机理提供了一 个新思路。抗真菌药物的抑菌机制，就是影响真菌的甾醇类物质合成，那么它也可能影响MA S的生成。本实验结果显示，0．025～2．5 μg/L浓度的两性霉素B显著促进CEO恢复减数分 裂，而10-7～10-3 mol/L的酮康唑降低FSH诱导卵母细胞成熟的作用，但不影 响卵母细胞的自发成熟。这个结果证实了上述推测，说明抗真菌药物能在两个方面调节卵丘 细跑MAS的分泌，影响卵母细胞的成熟，一是两性霉素B可能抑制MAS的进一步转化，促进MAS 的积聚；另一方面酮康唑通过抑制MAS的合成，降低FSH诱导的MAS的积聚；卵母细胞脱离抑 制物质的自发成熟，可能是内在的成熟机制所致，不需阳性刺激因子的参与，酮康唑只抑制 FSH诱导的卵母细胞成熟，而不影响卵母细胞的自发成熟，说明MAS在卵母细胞的成熟起着重 要的作用。Stromstedt(1998)等对小鼠睾丸催化MAS合成的酶P45014DM mRNA进行检测 ，发现P45014DM mRNA在整个睾丸中表达，而且在曲精细管中，特别在圆形和长形精 子细胞中表达丰富，但在Leydig细胞中仅有基础表达，因此认为MAS在精子的生成中发挥重 要的作用［8］，。这个结果从另一角度支持了本研究的结论，说明抗真菌药物抑制 配子的产生，可能主要通过影响MAS的产生而实现的，睾酮的降低可能处于次要或后续影响 。综合上述，抗真菌药物影响生殖功能，首先通过影响MAS的积聚，抑制配子的生成；长期 的作用可能通过抑制胆固醇的合成，影响类固醇的产生。
基金项目：国家自然科学基金资助项目(39770396)
作者简介：吕忠显(1970-)，男，河南宁陵人，博士，从事生殖内分泌生 理学研究。
4 参考文献
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