推荐文章
热门文章
肺纤维化治疗新进展
近年来随着对肺纤维化发病机制认识的逐渐深入，出现了一些新的治疗方法，本文拟按照肺纤维化发病机制中的不同环节，就该病治疗的新进展加以综述。
1氧代谢活性产物及炎症介质
1.1 抗氧化剂 正常人体肺组织存在着氧化／抗氧化的平衡，肺泡上皮贴壁粘液含有维生素 c（ vitC）、谷胱甘肽（ gSH）、铜蓝蛋白、超氧化物歧化酶（ sOD）、过氧化氢酶等抗氧化物质，可对抗吸入的或炎症细胞释放的氧活性物质。纤维化性肺泡炎时，氧代谢活性产物的产生大量增加，使氧化／抗氧化物质失衡，造成肺组织的氧化损伤，促进肺纤维化的发生，故此，给予抗氧化治疗，对控制肺纤维化的发生具有一定作用。近10年来，一些抗氧化剂对肺纤维化的治疗作用已在动物实验和临床试验中进行了观察［1，2］。 sOD、过氧化氢酶、 n－乙酰半胱氨酸及维生素 e等在动物实验中已证实可减轻博莱霉素或石棉粉尘诱发的肺组织损伤，在临床试验中， gSH雾化吸入，可暂时提高病人肺组织的 gSH含量，对改善氧化／抗氧化失衡状态有一定作用［3］。 n－乙酰半胱氨酸进入体内后脱酰基成为半胱氨酸，可以作为 gSH合成的前体，是一种较理想的抗氧化剂，但口服后，肺内 gSH升高不明显［1］，其作用有待于进一步研究。
1.2 花生四烯酸代谢产物的调节 花生四烯酸环加氧酶代谢产物前列腺素 e2（ pGE2）可减少细胞因子的释放，抑制细胞因子刺激的胶原的合成，脂加氧酶代谢产物白三烯则具有相反作用，可加重肺脏炎症损伤，促进纤维化的发生。因此，减少白三烯的合成或对抗其作用，增加 pGE2的量，对控制肺纤维化的发展有一定作用。实验已证实，脂加氧酶抑制剂及白三烯拮抗剂均有一定的抗纤维化作用［4］。 pGE2治疗纤维化的作用，也在鼠肝纤维化实验中得到了证实［5］。但其在肺纤维化中的作用尚有待于实验研究和观察。
1.3 抗蛋白酶 炎症细胞释放的蛋白酶除了直接损伤肺组织细胞外，还可产生活性蛋白片段，干扰细胞—细胞间、细胞—基质间或基质—基质间的相互作用，刺激间质细胞的增殖和活化。因此，人们在这方面做了不少研究。在动物实验中，蛋白酶抑制剂可有效地减轻博莱霉素诱发的肺纤维化［6］。但是，一些蛋白酶也有抑制细胞因子活化的有利的一方面，所以对该类制剂的副作用也应重视。
2细胞因子
细胞因子在肺纤维化中的作用是目前研究的热点。大量的动物实验和临床研究表明，肺纤维化发病过程中，促进炎症及／或促进细胞分裂增殖的细胞因子大量产生，包括 tNF（肿瘤坏死因子）、 iL－1、 tGFβ（转化生长因子β）、 pDGF（血小板衍生生长因子）、 mCP－1（单核细胞趋化肽1）、 iL－8、 iL－6、 iGF－1（胰岛素样生长因子1）等，它们之间及其与炎症细胞、肺脏组织细胞之间可以相互作用、相互诱生，发生一系列复杂的反应，加重肺组织炎症或免疫损伤，刺激纤维母细胞分裂增殖，促进细胞外基质的产生和沉积。所以对抗这些细胞因子的作用，为肺纤维化的治疗开辟了一条新的途径。另一方面，少数细胞因子（如 iNFγ）被认为是纤维化的负调节因子，故增加这些细胞因子的量亦可能对控制肺纤维化有一定作用。
2.1 细胞因子抗体 运用细胞因子抗体治疗肺纤维化已在动物实验上获得了成功， giri等［7］的研究证明， tNF抗体和 tGFβ抗体均可有效地减轻博莱霉素诱发的肺纤维化。这种对某种特定致纤维化细胞因子的单克隆抗体对人体安全可靠，将是一种很有前途的治疗方法。国外 tNFa的单克隆抗体已经上市，并已用于临床试验，这使阻断 tNF生物学活性的治疗不久将成为现实。但是由于一些细胞因子结构及结合位点的多样性，使用单克隆抗体阻断它们的作用目前还有很多困难。
2.2 细胞因子受体拮抗剂和结合蛋白 动物实验证实， iL－1受体拮抗剂（ iL－1ra）可明显减轻博莱霉素或二氧化硅诱发的肺纤维化［8］，使受体拮抗剂成为对抗细胞因子作用的又一途径。国外重组的 iL－1ra已用于一些炎症性疾病的临床治疗试验，但结果尚不令人满意。另外，最近发现肺纤维化时，内皮素的表达增加，内皮素受体拮抗剂可减轻博莱霉素诱发的肺纤维化［9］。体内存在的内源性 sTNFar（可溶性 tNFa受体）可与细胞上的受体竞争结合 tNFa，从而抑制它的生物学活性，动物实验已证实，重组的 sTNFr可以减轻博莱霉素或二氧化硅诱发的肺纤维化［10］。另外，体内一些内源性物质（如α2－巨球蛋白）可以与 tGFβ结合，从而对 tGFβ进行内源性负调节作用，这些物质潜在的临床意义需要更多的观察和研究。
2.3 抗纤维化的细胞因子 抗纤维化细胞因子 iFNγ对肺纤维化的治疗作用已在实验中得到证实， iFNγ诱导剂 polyIC和 bropirimine等可明显减轻博莱霉素诱发的鼠肺胶原的聚集［11］，直接应用 iFNγ也显示出一定的抗纤维化作用［12］。另外， tGFβ似乎具有内源性下调炎症反应的能力，但是由于这种细胞因子广泛的生物学活性，使其应用受到限制。
2.4 基因治疗及其它 运用分子生物学技术，抑制细胞因子的基因表达，从而可达到防治纤维化的目的。在 mRNA水平用反义核酸探针抑制细胞因子的表达，这在体外实验中已获得成功。另一方面，阻断促进细胞因子产生的信息的传导也可阻断细胞因子的作用。动物实验已显示钙离子通道拮抗剂具有一定的抗纤维化作用。随着与细胞因子相关的信息传导机制认识的深入，一些新的药物将有可能用于肺纤维化的治疗。但是由于相似的细胞信息传导机制的存在，使这种治疗多为非特异性，所以这些试剂似乎不可能成为主要的治疗药物。
3炎症和组织损
伤炎症和组织损伤是肺纤维化发生的基础，也是传统的肾上腺皮质激素和抗炎治疗的基础。新的抗炎方法即抑制细胞粘附、减少炎症细胞向肺组织的聚集，从而达到防治肺纤维化之目的。这种方法对肺纤维化的治疗作用已在动物实验中得到证实。抗 cD－11抗体可明显减轻博莱霉素或二氧化硅诱发的小鼠肺泡炎症，抑制鼠肺胶原的沉积［13］。随着单克隆抗体在临床应用的增加，抗粘附分子抗体将为肺纤维化的治疗提供一种新手段。
4免疫反应
免疫反应也是许多种肺纤维化疾病的重要发病机制，尤其是对于自身免疫性疾病和一些过敏性疾病引起的肺纤维化。早期应用肾上腺皮质激素和其它免疫抑制剂治疗在这类疾病中往往可获得较理想的效果。但是这些药物往往具有明显的毒副作用，所以选用高效低毒的免疫抑制剂将是未来治疗肺纤维化的一个重要策略。目前用环孢菌素 a在动物和临床研究中都获得了较理想的治疗效果，其确切临床价值尚需要进一步观察。随着当今免疫学的迅速发展，通过一些制剂抑制某个 t细胞亚群活性，使特定的抗原脱敏，或单克隆抗体的应用，必将使特异性的免疫抑制成为可能，这些制剂当然具有肾上腺糖皮质激素和一般免疫抑制剂无可比拟的优越性。