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复方甘草甜素（美能）在肝病领域的临床应用
复方甘草甜素（商品名：美能；英文名：StrongerNeo－MinophagenC，SNMC）是最先由日本于1948年开发的以甘草酸（甘草甜素）为主要成分的静脉和口服制剂。由于SNMC具有抗变态反应、抗炎作用，当时主要用在皮肤科领域治疗多种过敏性皮肤疾患。1958年，日本医生山本?夫将SNMC尝试性地用于慢性肝炎患者的治疗，结果肝功能指标BSP（溴磺酞）值得到了明显改善（当时尚无转氨酶测定）。此后，SNMC在日本作为肝病用药受到重视，人们对其作了大量的基础和临床研究。1977年，日本肝病专家铃木宏教授采用严格的随机双盲对照法验证了SNMC对慢性肝炎的疗效，证实SNMC能够有效降低ALT、AST和γ－GTP。随后于1986年，日野邦彦又从肝病理组织学上验证了SNMC治疗慢性肝炎的确切疗效。2002年，熊田博光又报道了长期应用SNMC对500多例慢性丙型肝炎治疗的远期疗效结果，发现用药15年后SNMC可使慢性丙型肝炎的肝癌发生率减少50％以上[1]。由于SNMC的疗效得到肝病理学的验证支持，而且有长达22年的远期疗效研究，可以说SNMC是所有保肝药中疗效最肯定、研究最深入的一种，目前，在日本肝病临床上正作为最佳的肝保护剂广泛应用。随着中、日交流的发展，20世纪70年代末～80年代初，日本学者来我国讲学，向国内医药界介绍了甘草酸治疗肝病的价值，由此先后有国产甘草酸制剂的仿制品问世。我院早在20世纪80年代就开始在国内临床上率先应用SNMC，经过近20年的临床应用，积累了一定的用药经验和体会。因此，本文就SNMC的药理、药效、给药方法、临床疗效及研究新进展予以介绍。
1 SNMC的成分
1.1 SNMC注射剂
每支20ml中含有：甘草酸一铵（MonoammoniumGlycyr_rhizinate）53mg（含甘草酸40mg），甘氨酸（Glycine）400mg，L－半胱氨酸（L－Cysteine）20mg；添加剂中含有亚硫酸钠16mg及适量氨水。
1.2 SNMC片剂
每片含有：甘草酸一铵35mg（含甘草酸25mg），甘氨酸25mg，DL－蛋氨酸（Methionine）25mg。
甘草酸是SNMC中最主要的成分，俗称甘草甜素（Glycyrrhizin），它是甘草提取物三萜类皂苷的一种，由1个分子甘草次酸（GlycyrrhetinicAcid;GA）和2个分子葡萄糖醛酸（Glucuron）组成。化学名：20β-carboxy-11-oxo-30-norolean-12-en-3β-yl-2-O-β-D-glucopyranuronosyl-β-D-glucopyranosiduronicacid。分子式：C42H62O16。分子量：822.94。
2 SNMC的药理作用及代谢特点
2.1 药理作用
SNMC中最主要的活性成分甘草酸在体内经β-葡萄糖醛酸酶作用，代谢掉2个分子的葡萄糖醛酸而成为甘草次酸。至今被确认的药理、药效作用有以下几个方面：
2 1 1 保护肝细胞膜：甘草酸对慢性肝炎的降酶效果已被确认。平山氏的研究结果表明，甘草酸的降酶作用在给药6小时后即可出现，于12小时后使转氨酶达到最低值，推测其作用机制是对肝细胞膜的直接保护作用。这一作用同时也经动物试验和离体肝细胞培养等多种肝细胞损伤试验得到确认。此外，渡氏用电子显微镜观察以及冲田氏用半乳糖胺造成实验性肝损伤模型进行研究也得到了同样的结果。进一步研究证明，甘草酸保护肝细胞膜的机理是通过抑制磷脂酶A2的活性，发挥抗炎作用实现的。
2 1 2 抗炎作用：甘草酸的抗炎作用主要是通过选择性地抑制与花生四烯酸（ArachidonicAcid）发生级联（cascade）反应的代谢酶--磷脂酶A2和脂加氧酶（lipoxygenase）的活性完成的，这样使得前列腺素、白三烯等炎性介质无法产生[2，3]。
2 1 3 类固醇样作用：甘草酸对肝脏内的类固醇激素代谢酶（Δ5-β-还原酶）有强亲和力，抑制可的松和醛固酮在肝内的灭活，从而减缓了类固醇的代谢速度，发挥其类固醇样作用。不过，甘草酸的作用有与皮质激素相似的一面，同时也又有拮抗的一面。
2 1 4 免疫调节作用：甘草酸具有T细胞活化调节作用[4]、γ－干扰素诱发作用、NK细胞活化作用、胸腺外T淋巴细胞分化增强作用[5]等。另外，由于甘草酸同时具有类固醇样作用，因而不能简单地把它归为免疫抑制剂或免疫增强剂，实际上它可能是具有"双向"作用的免疫调节剂。
2 1 5 抑制病毒增殖、灭活病毒作用：动物实验表明，甘草酸可抑制动物感染牛痘病毒后的发痘；在体外实验中，可抑制疱疹病毒（Herpesvirus）的增殖、并有灭活作用；近年用可以产生乙肝表面抗原（HBsAg）的亚历山大肝癌细胞做实验，发现甘草酸可抑制乙肝表面抗原的外分泌，提示甘草酸具有抗HBV作用[6，7]。
此外，SNMC中所含的另外2个氨基酸--甘氨酸和半胱氨酸本身也具有解毒、抗变态反应作用，同时可抵消甘草酸水钠潴留的副作用。
2 2 SNMC的代谢特点
通过酶免疫法测定甘草次酸和甘草酸在体内的代谢，发现给药途径不同甘草酸在体内代谢也不同。当将SNMC40ml（含甘草酸80mg）静脉注射给正常人后，血液中甘草酸含量逐时减少，于48小时后血液中仍可测出（10～15ng/ml）；静脉注射6小时后甘草次酸以低浓度（ng/ml order）出现于血液中，24小时后达到峰值（5～7ng/ml），以后逐渐减少。静脉注射27小时后尿中出现甘草酸但仅为给药量的1.2％。静脉注射体内的甘草酸大部分进入肝肠循环，代谢为甘草次酸的量极少。相反，口服甘草酸100mg后血中测不到甘草酸，而甘草次酸于服药后1小时～4小时和10小时～24小时出现两次高浓度峰值（200～500ng/ml），这是由于绝大部分甘草酸在上消化道很快转化成甘草次酸入血。对于慢性肝炎患者，在静脉注射SNMC24小时后血中甘草酸浓度明显降低与健康人比较甘草酸转化成甘草次酸的时间推迟。
3 SNMC的用法用量
SNMC注射剂每20ml（1支）含有甘草酸一铵53mg（含甘草酸40mg)、甘氨酸400mg、L－半胱氨酸盐酸盐20mg。SNMC注射剂可直接静脉推注或适当稀释后静脉滴注，40ml／次为标准剂量，100ml／次为大剂量，依年龄适当增减，最大剂量一般不超过120ml／次。通常对于慢性肝疾病患者的具体用法如下：开始每日40ml～60ml连续给药，同时注意观察血清转氨酶是否回升，于治疗4周～8周时可徐徐减少注射次数，至每周2次～3次，每次40ml，维持治疗。如果每日40ml～60ml用量治疗2周仍未见转氨酶改善时，可增加用量至100ml，每日1次。患者以大剂量治疗2周～8周以后，可在此后4周～8周时间内以每次20ml药量依次逐渐减量，减至每日40ml时可再徐徐减少治疗次数至维持量。对于重症肝炎，为了及早控制肝脏炎症，开始时即可以每日100ml的大剂量疗法治疗。